El metotrexato 59

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Introducción de baja dosis de metotrexato semanal (MTX) se utiliza ampliamente en el tratamiento de la artritis reumatoide 1 y ahora se utiliza cada vez más en otras condiciones reumáticas, incluyendo lupus eritematoso sistémico y artritis juvenil. Debido a sus acciones anti-metabólicos y citotóxicas, las cuestiones de la seguridad en la gente de edad fértil pueden llegar a ser cada vez más importante. El objetivo de esta revisión es ayudar a los clínicos en el asesoramiento y la educación de los pacientes que toman oa punto de empezar a tomar MTX a dosis bajas. Examinamos los efectos de MTX con respecto a la fertilidad, el embarazo y la lactancia, basándose en la información obtenida utilizando estrategias de búsqueda en MEDLINE desde 1966 a 1997, mano de búsqueda a través de los últimos diez años de la revista de teratología, referencias de papel de base y los datos de la Nacional teratología Reino Unido Servicio de Información (NTIS) a partir de 1992. Antecedentes MTX es un derivado de los análogos de ácido fólico. La importancia del ácido fólico, una vitamina del grupo B, en la hematopoyesis se realizó a principios de 1940, y para 1946 había sido sintetizado y dada su término químico, ácido pteroilglutámico. 2 Al año siguiente, la síntesis, acciones anti-bacterianas y anti-metabólicos de su derivado 4-amino, aminopterina, habían sido descritas. 3 La aparición de megaloblástica ósea en algunos casos de leucemia, similar a la observada en la deficiencia de ácido fólico, llevó a los primeros investigadores a especular que los análogos de ácido fólico pueden ser útiles en el tratamiento de esta forma de malignidad. Paradójicamente, se encontró que una dieta deficiente en ácido fólico podría causar el agotamiento de las líneas celulares leucémicas, lo que llevó al uso de los análogos de la competencia en neoplasias hematológicas. 4 En 1951, se utilizó aminopterina por primera vez para los pacientes con una enfermedad del tejido conectivo, con seis de los siete pacientes con artritis reumatoide experimentan algún beneficio. Los autores comentaron, los efectos tóxicos del lugar aminopterina limitaciones prácticas en su uso como agente terapéutico. 5 MTX (ametopterina) es un derivado de metil-aminopterina y fue descrita por primera vez en 1947. 3 El trabajo sugiere MTX tenía un índice terapéutico más amplio que cuando se usa aminopterina en ratones llevado a un rápido ascenso respecto a su predecesor. 6 Al igual que aminopterina, metotrexato es a la vez un análogo de ácido fólico y un antagonista del ácido fólico. Debido a que los folatos se utilizan en la transferencia de unidades de un carbono, que son cruciales para la síntesis de purinas, timidina y aminoácidos. La enzima dihidrofolato reductasa (DHFR) se reversiblemente inhibida por MTX. DHFR reduce el ácido fólico a ácido tetrahidrofólico, y por lo tanto MTX limita la disponibilidad de los fragmentos de un carbono necesarios para la síntesis de purinas, e interfiere con la conversión de desoxiuridilato en timidilato en la síntesis de ADN y la reproducción celular. 7 MTX se metaboliza a polyglutamases MTX, metabolitos de larga vida que también inhiben otras enzimas dependientes del folato. Se ha sugerido que la eficacia de MTX puede estar relacionado con estos últimos efectos. 8 se desconoce el mecanismo molecular preciso por el cual MTX suprime la inflamación, pero no tiene efectos sobre el crecimiento de células endoteliales, la quimiotaxis, la síntesis de poliaminas, neovascularización y diversas actividades de citoquinas, así como la supresión de la generación de mediadores inflamatorios, tales como productos de la lipoxigenasa. 9 A nivel celular, los estudios en animales han demostrado que el MTX hace que las células para detener en la metafase. Se requiere 10 El metotrexato en el embarazo La deficiencia de ácido fólico en el embarazo El ácido fólico para el desarrollo normal, y su deficiencia puede ser perjudicial durante el embarazo. Si las acciones de MTX están mediados por la inhibición de la ácido fólico, a continuación, la deficiencia de ácido fólico que ocurren durante el embarazo puede dar pistas sobre el efecto de MTX en el feto. Los estudios en animales La importancia del ácido fólico en el desarrollo embrionario pronto se dieron cuenta. de trabajo utilizando ratas iniciales mostraron que la deficiencia de folato tenían un efecto letal sobre el número de embriones muriendo estar directamente relacionado con la duración de la deficiencia de antes de la concepción. 11 Otros estudios en ratas demostraron que la deficiencia de ácido fólico también podría causar deformidades embrionarias, las que son anomalías del paladar hendido y en las extremidades más comunes. Como era de esperar, la deficiencia de ácido fólico después de que el día decimotercero de una gestación de 21 días (es decir, después de que el período crítico de la organogénesis) se asoció con una marcada reducción en el número de anomalías. 12 tubos neural cerrado, pero un pobre desarrollo cerebral se observaron en embriones de rata cultivadas sobre los defectos con deficiencia de folato sérico, 13 y del tubo neural se ha demostrado en embriones de ratas de ácido fólico deficientes. 14 El efecto de la deficiencia de ácido fólico en el feto parece ser dependiente de la especie. Los ratones alimentados con cantidades variables de ácido fólico mostraron un umbral aparente de la resorción fetal sin el desarrollo de anormalidades. Este patrón de aborto en lugar de anormalidad sugiere que o bien la presencia de anomalías fetales mayores que conduce al aborto, o un efecto abortivo específico. 15 Los estudios en humanos no fue hasta la década de 1960 que el papel de la deficiencia de ácido fólico se sospechaba de defectos del tubo neural (DTN) humanos. Estos defectos incluyen la anencefalia, meningocele, mielomeningocele, encefalocele y espina bífida quística. En 1965, se sugirió que las mujeres con niveles más bajos de ácido fólico tuvieron una mayor incidencia de anormalidades fetales, particularmente las del sistema nervioso central. 16 Estudios posteriores mostraron que los niveles de folato en glóbulos rojos, medido directamente, fueron inferiores en las mujeres que habían dado a luz a bebés con defectos del sistema nervioso central. 17 Como resultado de estos estudios, se realizaron ensayos de intervención para observar el efecto de la suplementación con ácido fólico en el embarazo. Inicialmente éstos no fueron concluyentes, con alguna que muestra un efecto protector 18 ,. 19 y otros no. 20 La cuestión parecía ser resuelto en 1991 cuando un estudio de referencia confirmó el valor de los suplementos de ácido fólico en la prevención de defectos del tubo neural recurrencia. La suplementación de ácido fólico 4 mg al día hasta la semana 12 de embarazo reduce el riesgo de una madre que tiene un segundo hijo con defectos del tubo neural por 72. Había otras 12 anomalías observadas, aparte de defectos del tubo neural en embarazos donde las mujeres no se les dio un suplemento de folato. Estos incluyen la deleción parcial del cromosoma 18, síndrome de Down, pie zambo bilateral (dos casos), pes equinovaro, hidrópica feto, malformaciones cardíacas complejas, síndrome Kleinfelters, higroma cervical y hamartoma suprarrenal. 21 El efecto protector del ácido fólico en la prevención primaria de los defectos del tubo neural también ha sido sugerida por un gran ensayo de 4156 mujeres asignadas al azar para recibir ya sea una tableta de elementos traza o una tableta de vitamina mineral que contiene 0,8 mg de ácido fólico. No hubo NTD en el grupo de vitamina mineral y seis en el grupo de control. 22 Sin embargo, el diseño del ensayo fue tal que el efecto del ácido fólico por sí solo no podría ser probada. A pesar de la evidencia de ensayos apoya firmemente el papel de los suplementos de ácido fólico en la prevención de defectos del tubo neural, que ha sido difícil de confirmar que la deficiencia de ácido fólico produce defectos del tubo neural en los seres humanos. La mayoría de los estudios han demostrado sólo pequeñas o ninguna diferencia en los niveles de folato RBC entre las mujeres con embarazos afectados y no afectados y no hay diferencia en folato en la dieta en mujeres con embarazos afectados. A pesar de que el Reino Unido tiene una de las tasas más altas de defectos del tubo neural en el mundo, la dieta del Reino Unido no es particularmente baja en folato, la ingesta diaria de mujeres del Reino Unido es similar al de las mujeres de los Estados Unidos (0,4 mg / día), pero más que en las mujeres canadienses . 23 Es posible que el rango de la ingesta de ácido fólico y niveles en la población puede ser demasiado pequeño para las diferencias a ser detectados en los estudios realizados hasta la fecha, 24 o que el efecto de la deficiencia de folato en NTD no es directa. La influencia de otros factores se ha sugerido, en particular, la homocisteína, los niveles altos, posiblemente secundario a una reducción de la actividad sintasa de metionina, se han observado en mujeres portadoras de un feto con NTD. 25 Como resultado de este conjunto de pruebas, la suplementación con ácido fólico se recomienda ahora de forma rutinaria en el primer trimestre del embarazo. antagonistas del ácido fólico en el embarazo: estudios en animales de retardo de crecimiento embrionario inducidos por antagonistas del ácido fólico fue descrita por primera vez en pollos. 26 El trabajo posterior en esta especie sugiere que las anormalidades de las extremidades visto fueron causadas por la inhibición transitoria de la división celular, en lugar de por la muerte celular. 27 Otros estudios sugieren efectos específicos de cada especie, con embriotoxicidad en los gatos, y embriotoxicidad y teratogenicidad en ratas, ratones y conejos. Las dos últimas especies aparecieron relativamente resistente. 28, 29 ,. 30 MTX ha sido comparado en la rata y el embarazo mono rhesus. Veinte y cinco monos recibieron MTX a diferentes dosis y duraciones de gestación (días 1745). Sólo uno mostró evidencia de embriotoxicidad, con evidencia de osificación anormal de los huesos largos y vértebras torácicas. En las ratas, las malformaciones se limitan en gran medida a la vértebra caudal hasta en el 75 de fetos después de la exposición MTX entre los días 9 y 11 de gestación (presunta) de 21 días. 31 El trabajo en conejos mostraron que la administración de MTX en los días 8 y 9 llevaron a resorción de las crías universal, pero que la administración en los días 10, 11 o 12, incluyendo anormalidades causadas hidrocefalia, microftalmia, labio leporino y el paladar y las vértebras displásicos. Administración desde el día 12 al día 15 displasias causada principalmente las extremidades distales. 30 Cuando se inyectaron conejos con MTX (19,2 mg / kg) en el día 12 de la gestación, el 94 de fetos estaban mal formado, las anomalías más comunes son (en orden) de las extremidades y anomalías dígitos, micrognatia, paladar hendido y la hidrocefalia. El tratamiento previo con un compuesto capaz de transferir unidades de un carbono condujo a una cierta protección contra anomalías, lo que sugiere que la alteración de la transferencia de un carbono puede ser la causa fundamental de las anomalías fetales observados con MTX. 32 antagonistas del ácido fólico en el embarazo: Los seres humanos El síndrome aminopterina Las primeras sugerencias de que los antagonistas del ácido fólico eran teratogénico en humanos se basan en los informes de las terminaciones fallidas en las madres dadas aminopterina en el primer trimestre (Tabla 1). Todos los informes de anomalías incluyen tubos, cráneo o las extremidades problemas neuronales, con edades gestacionales en la exposición que van desde cuatro a 12 semanas. El metotrexato en condiciones malignas MTX es un componente común de los regímenes de múltiples fármacos en tumores malignos, en leucemias y linfomas en particular. Tabla 3 incluye todos los informes de MTX en el embarazo que hemos sido capaces de encontrar. Se incluyen en la tabla son 47 los casos de exposición fetal en condiciones malignas, de los cuales 19 se produjeron durante el primer trimestre. De éstos, dos casos desarrollaron anormalidades físicas. En el primer caso, el tratamiento con MTX (50 mg semanal entre 8 y 32 semanas de gestación) para mola hidatiforme resultó en un feto anormal nacidos a las 34 semanas. Las anomalías fueron hidrocefalia, hipoplasia de los huesos frontal y orbital, micrognatia y hipertelorismo. 36 Un informe reciente de Bawle et al. describe tres pacientes con anormalidades asociadas-MTX. Una de ellas se expuso a 5-fluorouracilo y MTX a dosis alta (en total 480 mg) a partir de la séptima semana de gestación, a causa de cáncer de mama maternal. Un niño varón sobrevivió, con microcefalia, hipertelorismo, implantación baja de las orejas y hasta barrido de la línea de implantación frontal, pero las extremidades normales. 101 El NTIS tiene datos en un paciente tratado con quimioterapia combinada (MTX, clorambucil, 5-fluorouracilo, prednisolona) en el primer trimestre que dio a luz a las 28 semanas a un niño con un cariotipo normal, pero múltiples anomalías, incluyendo rasgos dismórficos, corta proximal extremidades, orejas de implantación baja, pequeña barbilla y la boca, inclinación mongoloide y un soplo sistólico. Todos los casos de exposición metotrexato durante el embarazo cuando se conoce fetal resultado Número de fetos expuestos trimestre de la exposición Número de fetos afectados AR, AR juvenil, Angiitis Primera (4 casos), carcinoma tercer seno (1 caso), AR (2 casos), infección ( 1 caso), desconocido (1 caso) 1 (cráneo, mano, columna vertebral, cardiaco, paladar) 1 (cráneo, incluyendo hidrocefalia) 1 (cráneo, manos, pies) cáncer (2 casos), rhesus isoinmunización Primera (8 casos ), segundo (1 caso) Primera (4 casos), segundo (2 casos) Primera (4 casos), segundo (1 caso) 3 (i) el cráneo, (ii) el cráneo, (iii) el cráneo, las manos, el cáncer de pies de mama , terminación 3 (i) el cráneo, extremidades, corazón, (ii) RDS, perforación ileal, (iii) el cráneo, extremidades quimioterapia, RA, la psoriasis, esclerodermia (niño normal) otros dos casos de deterioro intelectual grave siguientes dosis altas de MTX tratamiento después de la semana trigésimo del embarazo (para el cáncer uterino y sarcoma) se describen a continuación. Las dosis bajas de metotrexato Ha habido varios informes de embarazos complicados por la administración de MTX en el tratamiento de condiciones inflamatorias (Tabla 4). Los casos descritos por Koslowski et al. incluirá seis pacientes con AR, una con la AR juvenil y uno con Angiitis alérgica. 37 Feldkamp sugiere que la dosis umbral de MTX necesaria para producir defectos es de 10 mg a la semana, y que el período vulnerable de la gestación es de entre 6 y 8 semanas. El uso de este concepto, que aconseja a un paciente con éxito para continuar su embarazo. 38 El paciente informado por Milunsky et al. tenido un ciclo menstrual irregular groseramente, pero la edad gestacional de exposición fue de 8 a 10 semanas, en lugar de la 6 a 8 sugerido por Feldkamp. 39 Donnenfield utilizó la información de 63 centros que participan en la evaluación prospectiva de anomalías fetales, y sintió que los datos obtenidos apoyan las observaciones de Feldkamp en que el período de gestación de 6 a 8 semanas fue un período crítico en la teratogénesis metotrexato, y que una semana crítica la dosis fue de 10 mg. 40 Estos supuestos son especulativas. Buckley et al. reportar el único caso de anomalía fetal visto en un paciente que toma MTX semana de baja dosis. Cráneo, extremidades, dígitos, vertebral y anomalías cardíacas fueron vistos el único medicamento por la madre era un fármaco anti-inflamatorio no esteroideo. 34 Los NTIS han sido informados acerca de cada cinco embarazos con exposición a dosis bajas (20 mg / semana) MTX, todos los cuales se produjeron en el primer trimestre. Tres embarazos se terminaron: en dos no hay datos sobre el feto o abortos. En la tercera, un feto anormal (braquicefalia, puente nasal deprimido, fémur corto a la derecha) fue abortado a las 19 semanas. La madre había sido tratado con 20 mg semanales MTX para la psoriasis. Una mujer recibió una dosis de 7,5 mg MTX para la artritis reumatoide en algún momento entre los 4 y 7 semanas de gestación. Una cesárea de emergencia para la placenta previa se realiza a las 28 semanas, y el bebé tenía una serie de anomalías: el síndrome de dificultad respiratoria, prueba del sudor positivo para la fibrosis quística, y la perforación ileal. Un bebé probablemente expuesto a MTX 10 mg dos veces por semana entre 0 y 6 semanas de gestación en una madre con esclerodermia nació normal. El metotrexato al final del embarazo Donnenfield informa de un bebé sano nacido tras la exposición a 42 mg de MTX intravenosa a entre 37 y 38 semanas de gestación. No se dan detalles de los recuentos sanguíneos fetales, aunque el bebé desarrolló una neumonía en un mes de edad. 40 Hay otros dos casos de MTX dadas en asociación con 6-mercaptopurina, uno en el 7,5 a 8,5 meses de gestación y uno a las 4 a 5 meses de gestación. No se han observado anomalías en los fetos, que fueron seguidos durante más de 1 año. 41 Rubatelli reporta dos casos de anormalidad psicológica severa en los fetos expuestos en el tercer trimestre 42 ésta fuera compatible con los efectos generales conocidos de drogas en la causa de retraso del crecimiento y alteraciones funcionales en los fetos expuestos en las últimas etapas del embarazo. Otros casos Otros dos casos descritos por Bawle correspondían a la exposición MTX secundaria a un intento de terminación. La primera fue expuesto a MTX 100 mg dos veces por semana de 11 a 17 semanas después de la concepción, y 200 mg dos veces por semana de 17 a 23 semanas. El niño varón de estar tenía una frente abombada, estrechamiento bitemporal, orejas de implantación baja, punta nasal ancha y un paladar ojival. El desarrollo psicomotor fue normal. El segundo caso fue expuesto a una cantidad desconocida de MTX dentro de las 6 semanas después de la concepción. Las anomalías incluyen hipertelorismo, anomalías de los huesos en la base del cráneo, orejas de implantación baja, subluxada cabezas radiales y sindactilia de los dedos. El desarrollo psicomotor fue normal. 101 En un estudio ecográfico de los embarazos de alto riesgo, se encontró que 2/14 fetos expuestos a fármacos antifolato tener espina bífida abierta. No se dan otros detalles de los fármacos implicados. 43 En una amplia revisión de los fármacos en el embarazo, Roubenoff et al. 44 Referencia 13 casos aparentes de la exposición fetal al MTX, 35, 39, 41, 45. 48, incluyendo dos que resulta en la anormalidad. 35 ,. 39 Sin embargo, los dos casos descritos por Sokal 41 también se incluyen en el informe de Nicholson. 48 En el resto del artículo, los autores estiman una tasa de anomalía fetal de 3,4 (IC del 95 1.76.3), basado en 10 partos anormales, de un total de 290 exposiciones. Los datos de origen para las últimas cifras no está claro. Además de los casos que se detallan anteriormente, el NTIS se ha informado de otros tres casos de exposición in utero MTX que se han perdido durante el seguimiento. La Agencia de Control de Medicamentos tiene informes de tres fetos anormales que resultan de la exposición de un solo agente MTX entre 1963 y 1997. Se describen las anomalías como hidrocefalia, alteraciones de las uñas y múltiples anomalías congénitas. No hay detalles con respecto a la edad gestacional en el momento de la exposición, la enfermedad de fondo o dosis están disponibles. la exposición metotrexato antes de la concepción Después de la administración, el metotrexato se distribuye ampliamente en los tejidos del cuerpo, siendo las concentraciones más altas en los riñones, la vesícula biliar, el bazo, el hígado y la piel. Su presencia en el hígado ha sido reportado hasta 116 días después de la exposición, aunque no parece estar relacionado con la dosis recibida la cantidad de fármaco retenido. 7 ,. 49 No es por lo tanto un riesgo teórico de la exposición fetal en bebés de madres que han tomado la droga hasta 4 meses antes de la concepción. La Tabla 5 resume el mayor estudio prospectivo de los resultados del embarazo en mujeres en MTX antes de la concepción. 40 También es el único estudio en el que se utilizó una dosis baja de MTX a 1 año de embarazo. Se observó una alta tasa de aborto espontáneo (como se mencionó anteriormente), pero no hubo anormalidades de los fetos supervivientes. Sin embargo, los números (nueve en total) son pequeños. Un estudio observó a 368 embarazos en 210 mujeres que se habían sometido a quimioterapia de un solo agente y combinado para los tumores trofoblásticos de la gestación durante un período de 20 años. Todos los pacientes recibieron MTX, seguido en la mayor parte por el ácido folínico. La duración media entre la interrupción del tratamiento y el embarazo fue de 2,7 años, la dosis media acumulada de MTX alrededor de 1,2 g, y la dosis máxima de más de 6 g. Las anomalías incluyen dos muertes fetales anencefalia, y cada uno de los casos de espina bífida, tetralogía de Fallot, pie equino varo, pulmón colapsado y la hernia umbilical. Un niño de una madre que había recibido MTX desarrolló alveolitis fibrosante descamativa 1 mes después del nacimiento. La madre más tarde dio a luz a un niño sano, pero 3 años más tarde, un niño mayor sufrió el mismo problema. En el estudio general, hubo una incidencia ligeramente superior, pero estadísticamente insignificante de anormalidad congénita fetal y en comparación con la tasa esperada de fondo. 50 En un informe anterior de un número pequeño de pacientes, presumiblemente de la misma muestra, los autores describen cuatro casos de anormalidad en 130 mujeres que habían recibido MTX solo. Las anomalías fueron: hernia umbilical, talipes doliocephaly más, anencefalia y la alveolitis fibrosante. Una vez más, no se planteó la tasa de pérdida fetal. 51 Estos autores, a partir de una unidad de oncología, aconsejan retrasar la concepción de un año después del cese de la quimioterapia. Este consejo se diferencia de los fabricantes recomiendan periodo de lavado antes de MTX cesación y la concepción, que oscila entre los 3 y 6 meses. 52 Con el fin de permitir la persistencia de MTX en los tejidos y evitar la potencial daño cromosómico al folículo dividiendo, un retraso mínimo de 6 meses parecería lógico. Hay un riesgo teórico de mutación esperma en los hombres tratados con MTX. Sin embargo, un estudio que analiza los hombres con artritis reumatoide en dosis bajas de MTX encontró ninguna rotura cromosómica significativa. 53 Green et al. reportar dos niños con marcas de nacimiento (No hay más detalles dados) y uno con una etiqueta de la piel de los 35 niños nacidos de 25 hombres que habían recibido quimioterapia sola y múltiple en la infancia o la adolescencia. Dos de los niños anormales nacieron a los 11 hombres que habían recibido MTX (posiblemente entre otros agentes). 54 No es un caso de un hombre de 34 años de edad con síndrome de Reiter que habían recibido MTX intermitente durante 5 años, y MTX continua durante 5 meses antes de la concepción, que fue padre de un niño normal. 55 Dado que la duración de la espermatogénesis individuo es aproximadamente 74 días, parece conveniente añadir esta cifra con el (mínimo) 4 meses necesarios para la excreción MTX antes de intentar la concepción. Resumen de la evidencia de metotrexato como un posible teratología teratógeno es una nueva ciencia y su terminología está siendo refinado. Una definición de un agente teratogénico es uno que actúa durante la vida prenatal para producir un defecto físico o funcional permanente en la descendencia y se han propuesto los siguientes criterios para ayudar a establecer la teratogenicidad de una sustancia: (i) la exposición demostrado agente en el momento crítico (s) en el desarrollo prenatal (ii) resultados coherentes por parte de dos o más estudios epidemiológicos de alta calidad (iii) una cuidadosa delimitación de los casos clínicos, defecto específico o síndrome (iv) la exposición del medio ambiente raro asociado con raros defectos, tres o más casos probablemente requerido (v) teratogenicidad en animales de experimentación (importante pero no esencial) (vi) la asociación debe tener sentido biológico (vii) la prueba en un sistema experimental que el agente actúa en el mismo estado. (I), (ii) y (iii) o (i), (iii) y (iv) se indican como criterios esenciales. 56 Las definiciones más recientes incluyen los efectos complejos sobre el crecimiento, anormalidades funcionales, alteraciones del comportamiento y la carcinogénesis transplacentaria que puedan resultar de la exposición del feto. el transporte de sustancias de la placenta materna es establecida por la quinta semana de vida embrionaria, y el primer trimestre de la vida fetal es la más vulnerable a los teratógenos. El tubo neural se cierra a aproximadamente el día 29 de la gestación, y 47 semanas son los más sensibles para el desarrollo de brazos y piernas. 57 ,. 58 La exposición a teratógenos después del primer trimestre tiende a causar anormalidades en el crecimiento y desarrollo del cerebro. 56 No es necesario para las drogas de atravesar la placenta con el fin de ejercer un efecto teratogénico, aunque MTX se conoce para pasar al feto, incluso después de la administración intratecal materna. 59 Cuadro 3 se enumeran todos los casos de exposición MTX durante el embarazo con resultados conocidos encontrado por la estrategia de búsqueda. Ha habido 71 fetos expuestos, 42 en el primer trimestre. se reportan doce casos de anormalidad, diez de los cuales participan anormalidades físicas. De estos doce, nueve anomalías cráneo involucrados y seis problemas esqueléticos periféricos. Todos los casos de anormalidad física definitiva se produjo tras la primera exposición trimestre 34, 35, 36, 39 ,. 101 (tres casos NTIS). Cuatro de los casos las dosis de MTX efectos implicados posiblemente podría ser modificado por las variaciones alélicas. 61 Aun teniendo en cuenta el hecho de que el número de embarazos no afectados complicados por la administración de MTX puede ser subestimada por esta revisión, la tasa de anomalía fetal parece ser significativamente mayor que la tasa previa de 23.5 una tasa que se eleva a alrededor de 5 en la infancia como menos evidente se detectan anomalías. los suplementos de ácido fólico y suplementos de ácido fólico metotrexato exposición a una dosis de 400 g al día (5 mg al día en los que tienen un feto afectado anterior) ahora se recomienda a todas las mujeres en el período previo a la concepción y durante el primer trimestre. 62 Una revisión reciente ha sugerido que las mujeres expuestas a MTX deben continuar la administración de suplementos (dosis no especificada) durante el embarazo. 63 En apoyo de esto, ninguno de los tres casos que se han encontrado en el que la suplementación con ácido fólico se administra con dosis bajas de MTX dio lugar a la anomalía fetal. Sin embargo, debido a que la afinidad de DHFR para MTX es mucho mayor que su afinidad para el ácido fólico, la inversión completa de los efectos anti-folato de MTX requiere la administración de ácido folínico. Cuando se administran poco después de la exposición MTX en conejas preñadas, leucovirin (un primer análogo estructural del ácido folínico) prácticamente elimina efectos teratogénicos. 64 El uso de este agente en la dosis equivalente MTX (por ejemplo, 7,5 mg a la semana si la exposición anterior era 7,5 mg MTX semanal) puede ser más lógico durante al menos 4 meses después del cese de la administración de MTX en una mujer que desee continuar con el embarazo. antagonistas de metotrexato y ácido fólico aborto son eficaces en el tratamiento de cánceres trofoblásticas en los seres humanos. Como resultado de esto, MTX se ha utilizado como un abortivo. Un estudio reciente mostró que una única dosis elevada de MTX (50 mg / m 2) dada antes de las 8 semanas de gestación provoca aborto en más de 95 de los casos. 65 Por lo tanto, se podría esperar que la exposición MTX durante el embarazo podría conducir a una tasa de aborto aumentado. Existe cierta evidencia de esto. De los ocho casos de bajas dosis de exposición durante el primer trimestre de MTX, se reportaron tres casos de aborto espontáneo. 37 En un estudio prospectivo, había tres pérdidas de embarazo (todo el primer trimestre) de cada cinco casos de exposición MTX plazo de 4 meses antes de la concepción. 40 En otra parte en la literatura, sin embargo, un aumento de la tasa de aborto no es perceptible. Las posibles explicaciones para esto son que: (a) los primeros abortos involuntarios son reportados bajo par en este grupo de mujeres, muchas de las cuales son propensos a sufrir de irregularidades menstruales secundarias a su condición subyacente y el tratamiento y (b) muchos de los casos de exposición se involucrar a la exposición después de 8 semanas de gestación. Los efectos a largo plazo del tratamiento con metotrexato en el embarazo hay un riesgo teórico de daño cromosómico, y por lo tanto el riesgo de cáncer y anomalías de segunda generación, en los fetos expuestos a agentes citotóxicos. lagunas cromosómicas y un cromosoma en anillo se observaron en el niño de una madre que recibieron MTX intratecal entre un cóctel de agentes anti-metabolitos para la leucemia linfoblástica aguda. 59 saltos, lagunas, fragmentos de cromosomas adicionales y se han encontrado en cultivos de leucocitos de los pacientes tratados con MTX. 66 Sin embargo, los estudios de seguimiento más grandes no han demostrado efectos definidos a largo plazo en los niños, aunque el número de fetos expuestos es pequeño. Koslowski seguimiento bebés expuestos durante una media de 11,5 años desarrollaron anormalidades que no sea un impedimento en el habla de menor importancia que se resolvió con la terapia del habla. 37 67 Cohen no encontró un aumento anomalía citogenética de cada siete niños nacidos de madres que habían recibido MTX y / o actinomicina D antes del embarazo. Dos estudios que analizan total de 59 niños expuestos en una serie de trimestres (incluyendo 14 se expone a MTX) por hasta 22 años no mostraron efectos adversos aparentes. La evaluación incluyó neurológica y pruebas psicológicas (mediante la comparación con un grupo control). El análisis cromosómico a partir de muestras de médula en los niños expuestos no mostró alteraciones. 68 ,. 69 Un estudio a gran escala miraba 2.308 descendientes de los sobrevivientes de cáncer infantil y adolescente, 25 de los cuales fueron tratados con quimioterapia. Los detalles del tipo de quimioterapia no se dan, pero se observó ningún aumento del riesgo de cáncer, aunque el seguimiento se limita a la segunda década de la vida. se reportan 70 Seis casos de altas dosis de metotrexato se administra después de la semana 28 de gestación. Después de un seguimiento de 13 años, dos hijos mostraron sumamente perturbado el desarrollo psicológico, aunque el desarrollo físico normal. En ambos casos los afectados las madres habían muerto poco después del nacimiento de un cáncer. Otros cuatro niños cuyas madres habían sido tratados con MTX regímenes similares se vieron afectados. 42 Aunque no existe un riesgo teórico de aberración cromosómica que causa efectos a largo plazo en los bebés expuestos a MTX en el útero. los estudios hasta la fecha no confirman el riesgo. Sin embargo, el tiempo de seguimiento es limitado. La mayor parte de la pequeña cantidad de datos proviene de los casos en los que se utilizaron dosis de MTX oncológicos el riesgo con MTX a dosis baja (que no se ha demostrado que se asocia con un mayor riesgo de neoplasia 71) puede ser menor. El metotrexato y la fertilidad, el riesgo de infertilidad parece ser bajo, incluso después de dosis altas de MTX. Una revisión informa una tasa de concepción en las mujeres 97 1 año o más después de la interrupción del tratamiento con MTX. 50 Oligospermia ha sido reportado en asociación con el tratamiento con MTX, 72 pero un estudio detallado mirando a un pequeño número de hombres y mujeres durante y después del tratamiento con MTX a dosis altas (hasta 400 g) para el osteosarcoma no mostró ningún efecto a largo plazo sobre el ovario o la función testicular. 73 Otro estudio informó de 26 hombres que habían psoriásicas análisis de semen antes del tratamiento y 70 días después de MTX 25 mg a la semana durante 10 semanas. Cinco sujetos también tuvieron biopsias testiculares. No hubo diferencias en el recuento de espermatozoides, la movilidad o formas anormales, y ninguna anormalidad se observó en las biopsias. 74 Sobre la base de los limitados datos disponibles, la fertilidad después de MTX en dosis bajas parecería ser sólo afectó marginalmente. El metotrexato y la lactancia MTX se excreta en la leche materna en bajas concentraciones concentraciones de MTX en la leche están a menos de 10 de las del plasma. 75 No se sabe si estas pequeñas cantidades son potencialmente perjudiciales para el niño en desarrollo. En ausencia de una base de pruebas claras, y porque existe el peligro de la acumulación en los tejidos fetales, consejos pediátrica sugiere evitar la MTX durante la lactancia. 76 Este consejo parece lógico. Conclusiones MTX demuestra teratogenicidad significativa. Cráneo y anomalías en las extremidades son los más frecuentes. Los efectos son impredecibles, lo que hace difícil el asesoramiento en casos individuales. Dependiendo de la condición a tratar y la edad de la madre el riesgo de anormalidad y sus consecuencias puede ser visto como aceptable. Las mujeres que deseen continuar con un embarazo después de la exposición a MTX en el primer trimestre pueden ser informados de que hay una posibilidad de anormalidad 10/42 en el feto en la base de datos de casos de exposición MTX. Cuatro de cada 13 casos de dosis baja (/ semana 20 mg) exposición han producido en los fetos anormales. Esta incidencia de anormalidad es al menos el doble de la observada después de la exposición anticonvulsiva, donde las mujeres se les da un riesgo global de malformación de alrededor de 10. En casos de exposición MTX, el fármaco debe ser detenido y mujeres que desean continuar con el embarazo, que se basará asesoramiento, se ofreció tratamiento con ácido folínico durante al menos 5 meses con el fin de minimizar los efectos de MTX en el feto. Las mujeres deben ser advertidos de que puede haber un pequeño aumento del riesgo de aborto espontáneo temprano en el embarazo, y desaconsejados teniendo MTX si están considerando la concepción. Las personas que decidan dejar de MTX y continuar con el embarazo deben ser advertidos contra la concepción dentro de los 6 meses de tomar MTX. En el caso de la concepción dentro de este tiempo, lleno de asesoramiento y monitoreo fetal estrecha deben ser ofrecidos.