Indinavir 62

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LITIASIS RENAL INDUCIDA POR INDINAVIR M L. TRABA Villameytide, M. FERNNDEZ-GUERRERO Laboratorio de Bioqumica. Seccin de mar Fisiopatologa. Medicina Interna. Divisin de Enfermedades Infecciosas. Fundacin Jiménez Díaz. Madrid. LITIASIS RENAL INDUCIDA POR INDINAVIR El indinavir it Nuevo ONU, especfico y potente frmaco Que acta, Como Otros Agentes anti-retrovirales, inhibiendo la proteasa del virus de la inmunodeficiencia humana de la (VIH-1) o de la inmunodeficiencia ADQUIRIDA (SIDA). El indinavir se une al centro activo del enzima, originando la ONU descenso en plasma de ARN VIH-1 y Un Aumento de los linfocitos T-CD4 Dando ayudante Orígenes de la ONU un descenso del enzima, Necesaria Para La maduracin y replicacin del VIH-1. El Presente Trabajo Estudia la cristaluria de dos de los Nueve Pacientes Que padecan VIH-1 y / o SIDA Tratados con indinavir, como Como el clculo Formado por Uno de los Dos Pacientes Que presentaban cristaluria. El estudio se realiz con microscopio de luz polarizada y por espectrofotometra infrarroja, Mostrando Que la visualizacin de la cristaluria con microscopio de luz polarizada es til para la caracterizacin de las Mismas, como de Como Para El Estudio de los clculos renales es til el anlisis por espectrofotometra infrarroja. Palabras Clave: indinavir. VIH-1. ASDI. Cristaluria. Clculo renal. Indinavir y RENAL LITIASIS Indinavir es un nuevo fármaco específico y potente que inhibe, al igual que otros agentes antirretrovirales, la proteasa del virus de la inmunodeficiencia (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), una enzima necesaria para maduración y la replicación del virus. Indinavir tiene la capacidad de unirse al sitio activo causando una disminución en el plasma de HIV1-RNA y un aumento de los linfocitos T CD-4 helper. El objetivo de este trabajo es el estudio de VIH y / o pacientes con SIDA tratados con indinavir la cristaluria y la formación de cálculos renales debido a la liquidación de esta droga. Dos de los nueve pacientes estudiados en este trabajo presentó abundante cristaluria y uno de ellos presentó pasa espontáneamente de cálculos renales. cristales urinarios fueron estudiados por microscopía de luz polarizada y de cálculos renales se analizó por espectroscopia infrarroja. PALABRAS CLAVE: El indinavir. VIH-1. SIDA. Cristaluria. Cálculo renal. La nefrolitiasis Es Una complicacin Frecuente y Bien Conocida Asociada al Tratamiento Con indinavir y Otros anti-retrovirales en la patologa del virus de la inmunodeficiencia humana de la (VIH-1), cuya Como en el sndrome de inmunodeficiencia ADQUIRIDA (SIDA) 1-5. La causa of this made es un DEBIDO Que El 20 del indinavir administrado al Paciente es ACLARADO POR EL rin 6-9. Entre los sntomas producidos por El indinavir Hay Que Destacar la cristaluria 3,9 y la formacin de clculos renales 2,3,7,9-11. Hechos originados por la poca solubilidad del indinavir en Soluciones acuosas. , El principal factor de Riesgo Por Eso Tiene Lugar Por una ingesta baja en lquidos 6. El sulfato de indinavir Es Un Nuevo y especfico frmaco Que acta, Como Otros Agentes anti-retrovirales, inhibiendo la proteasa del VIH-1 o del SIDA, observndose Una buena Respuesta Clnica al Producir ONU plasma en descenso del ARN del VIH-1 y el consiguiente Aumento de los linfocitos T-CD4 ayudante 13. produciendo finalmente un descenso del enzima Necesaria para La maduracin y replicacin del VIH-18. El Modo de accin del indinavir (UNA hidroxiamino pentano Amida 8) es la unin del frmaco al centro activo del enzima 2,8,12 con el consiguiente descenso del ARN VIH-1 13. Todos los Inhibidores de proteasas se metabolizan en el hgado un travs del Sistema enzimtico del citocromo P450 (especficamente del isoenzima CYP3A48) Paso predominante en el metabolismo de los Inhibidores de proteasas 4,8. El propsito de Este trabajo es analizar v La cristaluria Que Presentan en 2 de los 9 Pacientes Que padecan VIH-1 y / o SIDA Tratados con indinavir, como Como el clculo Formado por Uno de los Dos Pacientes Que mostraban cristaluria. MATERIAL Y MTODOS Durante la ONU Periodo de tres meses (agostooctubre de 1998) se estudiaron nueve Pacientes Que padecan VIH-1 y / o SIDA, con Tratados Una terapia antirretroviral indinavir con ms Una combinacin con lamivudina y starvudine. Antes de Iniciar el estudio, ESTOS patients were Tratados con indinavir Durante la ONU Periodo de Tiempo de de tres meses un Seis. La dosis de indinavir FUE de 800 mg Cada 8 horas. De los nueve Pacientes Tratados con indinavir, dos padecieron CLICO renal y presentaron abundante cristaluria y Uno de Ellos expuls renal clculo de la ONU. Los siete Enfermos Restantes permanecieron asintomticos. Los Pacientes recogieron orina de 24 h. A partir de ella se tomaron dos alcuotas Que se centrifugaron a 2500 rpm Durante 15 Minutos. Una de las alcuotas se mantuvo en una estufa 70C Durante 4 horas. Ambos sedimentos, El Tratado y el Tratado no con calor, se analizaron ONU de la estafa microscopio con luz polarizada y un Ambos tambin se les realiz ONU estudio por espectrofotometra infrarroja, por el Sistema de comprimidos de bromuro potsico (Espectrofotmetro Perkin Elmer 475). El clculo Eliminado de forma espontnea por Uno de los Pacientes FUE analizado por espectrofotometra infrarroja, por medio del Sistema de comprimidos de bromuro potsico. Un fragmento del clculo FUE Sometido en una estufa 70C Durante 4 horas y se analiz tambin por espectrofotometra infrarroja. Los Cambios por espectrofotometra infrarroja, del tanto del sedimento del clculo de Como, were comparados con el espectro Realizado A partir del sulfato de indinavir puro (cedido por el Dr. Jorge González Esteban. Merck Sharp and Dohme de Espaa, S. A.). Dos de los Enfermos 9 Tratados con indinavir presentaron la tpica cristaluria, como el color caracterstico Como el amarillo de la orina. La cristaluria FUE visualizada en microscopio con luz polarizada encontrndose cristales Rectangulares o agregados de Los Mismos en forma de abanico Que presentaron birrefringencia Con Los Filtros de polarizacin cruzados (Fig. 1). FIGURA 1. Cristaluria procedente de Pacientes Que padecieron VIH-1 y / o SIDA Tratados con indinavir. La Figura 2 Muestra el espectro de Infrarrojos Correspondiente al indinavir y a la cristaluria. Las Flechas Indican las bandas Comunes del frmaco con la cristaluria. Aunque No se Muestra en el Trabajo, no encontramos Diferencias En El espectro de infrarrojo de la cristaluria Tratada con un 70C RESPECTO a la cristaluria pecan el tratar por calor. FIGURA 2. Espectro de Infrarrojos procedente de Pacientes con VIH-1 y / o SIDA Tratados con indinavir. R: Puro indinavir: B: sedimento. La Figura 3 Muestra el aspecto m morfolgico del clculo renal procedente de uno de los Enfermos Tratados con indinavir. FIGURA 3. Aspecto morfolgico del clculo renal procedente de la ONU enfermo Tratado con indinavir puro. La Figura 4 Presenta el espectro de Infrarrojos del clculo y del indinavir. Las Flechas Indican las Zonas Comunes del espectro de una Ambos. Al Igual Que La cristaluria, no encontramos Diferencias Entre el espectro de Infrarrojos del Tratado clculo con un calor 70C del no-Tratado. FIGURA 4. Espectro de Infrarrojos Correspondiente un puro indinavir (A) y al clculo (B). En los ltimos aos se ha ESTUDIADO La incidencia de los clculos renales Compuestos totales o parcialmente por frmacos. Diferentes lugares Factores de Riesgo estn Implicados en la formacin de Este tipo de clculos. Como, Una elevada excrecin del frmaco y / o de Sus metabolitos, Una baja solubilidad del Mismo, casas de cambio en el volumen de orina, en el pH, como Como la Duracín del Tratamiento, PUEDE jugar ONU papel fundamental en el Incremento de saturacin del frmaco en la orina o pueden Producir ONU descenso de los Factores Locales Que inhiben la formacin de clculos. Otros Factores de Riesgo pueden Estar Implicados en el Desarrollo de clculos renales, Como un Fracaso renal, diseases hepticas y / o gastrointestinales, como historia de Como familiarizado de litiasis 10,14. La nefrolitiasis 6 es uno de los Efectos colaterales Asociado al Tratamiento Con indinavir 13 ya Que El 20 of this frmaco es 6,9 ACLARADO POR EL rin, busque Como Componente intacto O En Una menor proporcin de Como metabolitos del Mismo. Entre los sntomas producidos por El indinavir Hay Que Destacar la cristaluria y la formacin de clculos renales, Como consecuencia f de la Escasa solubilidad del indinavir en Soluciones acuosas. Perazella cols y. 5 Han Encontrado Que la solubilidad del indinavir est ntimamente Ligada a los Valores de pH. A pH 7,0 la solubilidad es menor (0,02 mg / ml) Que un pH 6,0 (0,035 mg / ml) y un pH 5,0 (Alrededor de 0,3 mg / ml). : Por ello es tan Importante la ingesta de lquidos 6 Y Que el pH de la orina del mar inferior a 5 9 en los Pacientes Tratados con indinavir. Salter cols y. 10 mostraron Que El indinavir Es Un frmaco litognico Que causa clculos En un 3 de los Enfermos Tratados, MIENTRAS Que Kopp y cols. 3 Que Un encontraron 8 de los Enfermos Tratados Con Este frmaco desarrollaron sntomas urolgicos y un 3 padecieron nefrolitiasis. El Tratamiento Con indinavir segn Diferentes Autores 4,5 por causa de nefrolitiasis es variable de la ONU percentage Entre un 3 y Un 50 5. Se han del empleado Diferentes mtodos para el estudio del tanto de los clculos originados en Enfermos Tratados con indinavir, como de las de Como cristalurias. Sutherland y cols. 1 estudiaron por microscopa con luz polarizada procedente de clculo de las Naciones Unidas ONU Paciente Tratado con indinavir. Este estudio revel Que El clculo sin ESTABA Formado por ninguno de los Componentes comnmente asociados un clculos renales, cuentos de Como oxalato clcico, fosfato clcico, cido rico o cistina. El estudio por medio de espectroscopa infrarroja confirman Este Hecho, sugiriendo Que El clculo ESTABA constituído Posiblemente por la precipitacin de la droga. Estós Autores muestran los Caracteres morfolgicos del clculo, Pero No el espectro originado por el clculo. Bruce y cols. 2 analizaron el clculo procedente de Enfermos Tratados con indinavir por cromatografa de gas y espectrometra de masas y encontraron Que El espectro era Producido idntico al del indinavir puro. Estós Autores muestran Que Los Pacientes Que interrumpen el Tratamiento Con indinavir Presentan hipocitraturia, ONU Importante inhibidor de la formacin de clculos renales. ES MS, el indinavir cristalizado O SUS metabolitos podan ACTUAR de ncleo de nucleacin heterognica Conduciendo a la formacin de Otros Tipos de clculos. Kopp y cols. 3 utilizaron para el estudio de la identificacin de los clculos renales por indinavir la cromatografa lquida de alta resolucin (HPLC) comparando su espectro con el espectro del indinavir puro. Estós Autores tambin emplearon la espectrometra de masas. Trainor y cols. 9 analizaron los clculos por espectrofotometra infrarroja. Las cristalurias procedentes de Pacientes Tratados con indinavir were estudiadas por DIVERSOS Autores por microscopa con luz polarizada2, 3,9 y tambin por espectrometra infrarroja. Nosotros HEMOS utilizado para el estudio de las cristalurias microscopa con luz polarizada y espectrofotometra infrarroja. El espectro obtenido del indinavir puro, como Como el del clculo y La cristaluria no es coincidente con el espectro del clculo de indinavir Presentado por Trainor 9. Por otra parte, hay HEMOS Encontrado: diferencias en los espectros de infrarrojo del tanto de la cristaluria de Como del clculo al Ser sometidos a 70C Durante 4 horas. La presente cristaluria Los Mismos Caracteres Que en Estudios de Otros Autores 3,9. En Todos Los Pacientes Que tomaron indinavir HEMOS Encontrado Al Igual Que Berns 11 y Kopp 3 el caracterstico de color amarillo Que Contiene La orina de los Pacientes. Es Importante Que Destacar de los 9 Pacientes Tratados con indinavir, 2 padecieron CLICO renal y presentaron abundante cristaluria y Uno de Ellos adems DESARROLL renal clculo de la ONU. El resto de los Pacientes sin sintomatologa presentaron this. La metabolizacin de los Inhibidores de proteasas del VIH-1 y / o SIDA se Realiza en el hgado 4,8 a travs del Sistema enzimtico citocromo P450, Hecho: Por ello Este es el porqué de semiproductos los Enfermos Que padecen Alteraciones hepticas y Son Tratados con indinavir incrementan la concentracin de indinavir en el suero. Dado el alto riesgo empresarial Desarrollo de nefrolitiasis en los Pacientes Que reciben indinavir es Contacto de semiproductos Tomar las Medidas profilcticas adecuadas, Como Es Un alto grado de hidratacin. 1. SE SUTHERLAND, Reigle MD, Seftel AD, RESNICK MI. inhibidores de la proteasa y urolitiasis. J Urology 1997 158. 31-33. 2. BRUCE Re, LC Munch, HOVEN AD, Jerauld RS, RS Greenburg, PORTER WH et al. La urolitiasis asociado con el inhibidor de proteasa indinavir. Urología 1997 50. 513-518. 3. KOPP JB, Miller KD, MICAN JAM FEUERSTEIN IM, VAUGHAN E, C BAKER et al. Cristaluria y anomalías del tracto urinario asociadas. Ann Intern Med 1997 127. 119-125. 4. nefropatía GRABE DW, EISELE G, J MILLER C SINGH, STEIN D. El indinavir-inducidos. Clin Nephrol 1999 51. 181-183. 5. PERAZELLA MA, Kashgarian M Cooney E. Indinavir nefropatía en un paciente con SIDA con insuficiencia renal y piuria. Clin Nephrol 1998 50. 194-196. 6. 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