Handihaler spiriva 22

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El tiotropio Respimat y el riesgo de muerte en tiotropio La COPD entregado a una dosis de 5 g con el inhalador Respimat mostraron una eficacia similar a la de 18 g de tiotropio suministrada con el dispositivo de inhalación HandiHaler en ensayos controlados con placebo realizados en pacientes con pulmonar obstructiva crónica enfermedad (EPOC). Aunque HandiHaler tiotropio se asoció con reducción de la mortalidad, en comparación con el placebo, se informaron más muertes con Respimat tiotropio que con placebo. Métodos En este estudio aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos que implica 17.135 pacientes con EPOC, se evaluó la seguridad y eficacia de tiotropio Respimat en una dosis única diaria de 2,5 g ó 5 g, en comparación con tiotropio HandiHaler a una vez - dosis diaria de 18 g. Los objetivos primarios fueron el riesgo de muerte (estudio de no inferioridad, Respimat a una dosis de 5 g ó 2,5 g vs. HandiHaler) y el riesgo de la primera exacerbación de la EPOC (estudio de superioridad, Respimat a una dosis de 5 g vs. HandiHaler). También se evaluó la seguridad cardiovascular, incluyendo la seguridad en pacientes con enfermedad cardiaca estable. Resultados Durante un seguimiento medio de 2,3 años, Respimat no fue inferior a HandiHaler con respecto al riesgo de muerte (Respimat a una dosis de 5 g vs. HandiHaler: razón de riesgo, 0,96; intervalo de confianza del 95 CI, 0,84 a 1.09 Respimat en una dosis de 2,5 g vs. HandiHaler: razón de riesgo, 1,00 95 CI, 0,87 a 1,14) y no superior a HandiHaler con respecto al riesgo de la primera exacerbación (Respimat a una dosis de 5 g vs. HandiHaler: razón de riesgo, 0,98 95 CI, 0,93 a 1,03). Las causas de la muerte y la incidencia de eventos adversos cardiovasculares fueron similares en los tres grupos. Conclusiones El tiotropio Respimat a una dosis de 5 g o 2,5 g tenían un perfil de seguridad y eficacia exacerbación similares a los de HandiHaler de tiotropio a una dosis de 18 g en pacientes con EPOC. (Financiado por el número de Boehringer Ingelheim TIOSPIR ClinicalTrials. gov, NCT01126437.) Medios de Comunicación en este artículo Figura 1 Parcelas de Kaplan-Meier y las razones de riesgo de muerte y la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Características Tabla 1 basales de los pacientes en el AS-población tratada. Artículo Actividad tiotropio (Spiriva, Boehringer Ingelheim), un broncodilatador anticolinérgico inhalado de acción prolongada, mejora la función pulmonar, la calidad de vida, y la resistencia al ejercicio y reduce las exacerbaciones en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). 1-4 tiotropio está aprobado y comercializado como una formulación de polvo seco emitido por medio del dispositivo de inhalación HandiHaler (a una dosis de 18 g) y 5 como una solución acuosa entregado por medio del inhalador Respimat (a una dosis de 5 g ) en muchos países. 6 Los ensayos cruzados de Respimat tiotropio a una dosis de 5 g y HandiHaler a una dosis de 18 g para un máximo de 4 semanas han demostrado perfiles de eficacia, seguridad y farmacocinéticas similares. 7,8 comparaciones entre estudios han sugerido la superioridad potencial de Respimat tiotropio en términos de exacerbaciones de la EPOC, en comparación con HandiHaler. 2,4 La preocupación por la seguridad de tiotropio Respimat se expresó cuando un análisis post hoc conjunto de tres ensayos de 1 año y un ensayo controlado con placebo de 6 meses mostró que Respimat tiotropio a una dosis de 5 g se asoció con un exceso de mortalidad en el período previsto de tratamiento (razón de tasas, 1,33 IC 95 confianza del intervalo de 0,93 a la 1,92), sobre todo en los pacientes con trastornos del ritmo cardiaco-conocidos. 6,9 subsiguientes meta-análisis y revisión de la base de datos ensayos Respimat 10-13 por varios autores mostraron un aumento significativo en el riesgo de muerte asociado con Respimat tiotropio, en comparación con el placebo. Estas preocupaciones han conducido un continuo debate acerca de la seguridad cardíaca de agentes anticolinérgicos en general y la formulación Respimat en particular. 14 Los resultados fueron contrarios a la experiencia con HandiHaler tiotropio en la comprensión potenciales impactos a largo plazo sobre la función con tiotropio ensayo (UPLIFT), en el que se observaron menos muertes con el tratamiento HandiHaler que con el placebo en el período de tratamiento planificado (14,4 vs. 16,3 razón de riesgo, 0,87; IC del 95, 0,76 a 0,99). 4 Los resultados también difieren de los resultados de varios meta-análisis y examen de los datos, que han demostrado ninguna relación entre HandiHaler tiotropio o Respimat y los eventos cardiovasculares o muerte en pacientes con EPOC. 15-18 Dada la pequeña cantidad de datos de seguridad para el Respimat tiotropio a una dosis de 5 g (6448 pacientes, con 5487 pacientes-año en riesgo), en comparación con HandiHaler a una dosis de 18 g (17.014 pacientes, con 23.934 en el paciente años en situación de riesgo), no pudieron establecerse una relación entre Respimat tiotropio y el riesgo de muerte. 9 Sobre la base de los resultados del análisis de seguridad agrupados inicial de Respimat de tiotropio a una dosis de 5 g, 9 se inició la seguridad y rendimiento de tiotropio en Respimat ensayo (TIOSPIR). Aquí, se presenta los resultados principales de este gran escala, aleatorizado, prospectivo de evaluación de la seguridad y eficacia de Respimat tiotropio, en comparación con tiotropio HandiHaler. Métodos Diseño del estudio y Supervisión Los métodos de estudio se han descrito en detalle previamente, el 19 y el protocolo de estudio completo está disponible con el texto completo de este artículo en NEJM. org. El ensayo se realizó de acuerdo con las disposiciones de la Declaración de Helsinki, y el protocolo y los procedimientos de estudio fue aprobado por las juntas de revisión institucionales necesarias y los comités de ética. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado por escrito. En este estudio dirigido por eventos, que fue diseñado para continuar hasta que se produjo al menos 1266 muertes, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de tres grupos: tiotropio una vez al día a una dosis de 2,5 g o 5 g entregado por medio de la Respimat suave inhalador - mist o a una dosis de 18 g entregado por medio del dispositivo de inhalación HandiHaler. El grupo de 2,5 g Respimat se incluyó porque la dosis de fármaco está siendo investigado en ensayos clínicos en una combinación de dosis fija basada en el Respimat con un 2-agonistas de acción prolongada. supervisión científica del ensayo fue proporcionado por un comité directivo científico compuesto por seis investigadores académicos y empleados de Boehringer Ingelheim, que eran colectivamente responsables por el diseño del estudio y la conducta, para la aprobación del plan de análisis estadístico, y para la revisión e interpretación de la datos. El primer borrador del manuscrito fue escrito por los autores académicos, y todos los autores trabajaron en colaboración para preparar el contenido final de todos los autores tomaron la decisión de enviar el manuscrito para su publicación. asistencia editorial fue proporcionada por un empleado del patrocinador y por escritores médicos pagados por el patrocinador. Los análisis estadísticos se llevaron a cabo por los empleados del patrocinador y replicadas por una consultora independiente (Prometrika). Todos los autores tuvieron acceso completo a los datos y dar fe de la exactitud e integridad de todos los datos y análisis, así como la fidelidad del estudio para el protocolo. Un comité de datos independientes y de control de seguridad revisó los eventos adversos y muertes de acuerdo al grupo de estudio cada 4 meses. No se programaron análisis intermedios formales, pero el comité de monitoreo de datos y seguridad podría recomendar la modificación del protocolo de estudio si un grupo de estudio era superior a otro (definida como P0.01). Un comité de la mortalidad adjudicación, cuyos miembros eran conscientes de las tareas del grupo de estudio, revisado la documentación médica, los formularios para informes y declaraciones de testigos a atribuir la causa de cada muerte (ver sección 3 en el anexo complementario. Disponible en NEJM. org) . No mortales eventos cardiovasculares adversos, tal como se define en el protocolo del estudio, fueron reportados por los investigadores del sitio, y la exactitud de la clasificación fue verificado por los colaboradores centrales que no tenían conocimiento de los grupo de estudio asignado. Los pacientes del estudio completo criterios de inclusión y exclusión se ha informado anteriormente 19 y están incluidas en el protocolo. En resumen, hemos inscrito pacientes que eran 40 años de edad o más y que habían recibido un diagnóstico clínico de la EPOC, tenía al menos 10 paquetes-años de historia de tabaquismo, tenía una relación de posbroncodilatador del volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV 1 ) a la capacidad vital forzada (FVC) de 0,70 o menos, y tenía un FEV 1 de 70 o menos del valor predicho. Los pacientes con enfermedad cardiaca concomitante fueron incluidas, salvo que habían sufrido un infarto de miocardio en los 6 meses anteriores, fueron hospitalizados por clase III o IV de la insuficiencia cardíaca, arritmia o tenían inestables o potencialmente mortales que requieren nuevo tratamiento dentro de los 12 meses anteriores. También se excluyeron los pacientes con otras enfermedades clínicamente significativas de pulmón o una exacerbación de la EPOC durante las 4 semanas anteriores, insuficiencia renal moderada o grave, el cáncer que requieren terapia dentro de la anterior abuso de 5 años, de drogas o alcohol dentro de los 12 meses anteriores, o exclusiones que se estipula en las etiquetas de medicamentos para el tratamiento de tiotropio. Se permitió a todos los medicamentos con EPOC con excepción de otros agentes anticolinérgicos inhalados. Procedimientos de aleatorización se basa en bloques permutados de nueve, estratificados según el centro. Cada paciente recibió una de las dos posibles inhaladores Respimat: Ninguno de 1,25 g o 2,5 g por inhalación, y un dispositivo de HandiHaler en cada caso, uno de los inhaladores medicación activa y la otra contenía placebo. Por lo tanto, los pacientes recibieron tiotropio Respimat 2,5 g (dos inhalaciones de 1,25 g), tiotropio Respimat 5 g (dos inhalaciones de 2,5 g), o tiotropio HandiHaler 18 g, más el placebo correspondiente. Los pacientes fueron atendidos en centros clínicos locales cada 12 semanas con una visita final de los 30 días después del final del tratamiento. Las descripciones detalladas de las evaluaciones realizadas en cada visita, los métodos de medición para las exacerbaciones, y las tasas de adherencia se incluyen en el protocolo. Un subestudio espirometría se realizó en sitios seleccionados con el personal con experiencia en la realización de la espirometría. las mediciones se incluyeron un total de 1370 participantes se llevaron a cabo al inicio del estudio y cada 24 semanas para establecer la mañana a través del FEV 1 y FVC. Medidas de resultado La variable principal de seguridad fue el tiempo hasta la muerte por cualquier causa, que se utilizó para calcular la relación de riesgos proporcionales, o el riesgo relativo de muerte, entre los grupos. El criterio principal de eficacia fue el riesgo de la primera exacerbación de la EPOC. exacerbaciones de la EPOC se define como el empeoramiento de dos o más síntomas principales respiratorias (disnea, tos, esputo, opresión en el pecho o sibilancias) con una duración de al menos 3 días de tratamiento que requieren los cambios especificados. exacerbaciones leves requiere una nueva receta para un broncodilatador de mantenimiento sólo exacerbaciones moderadas requieren una prescripción de antibióticos, glucocorticoides sistémicos, o ambos, y exacerbaciones graves requieren hospitalización. Las medidas de resultado secundarias fueron el número de exacerbaciones de la EPOC, el tiempo hasta la primera exacerbación moderada o grave, el tiempo para y el número de exacerbaciones graves, y el tiempo para los eventos cardiovasculares adversos. Análisis estadístico Se utilizó un modelo de riesgo proporcional de Cox (sin ajuste de covarianza) para llevar a cabo los análisis primarios, utilizando un plan de análisis jerárquico. Las comparaciones se ensayaron en el siguiente orden con HandiHaler 18 g como tratamiento de referencia: primera, un análisis de no inferioridad para el riesgo de muerte con Respimat 5 g segundos, un análisis de no inferioridad para el riesgo de muerte con Respimat 2,5 g y tercero, una superioridad análisis para el riesgo de la primera exacerbación de la EPOC con Respimat 5 g. Se estimó que era necesario un objetivo de la muestra de 16.800 pacientes con el fin de observar de 1266 muertes dentro de 3,5 años de seguimiento, asumiendo una potencia de 90 con un valor de p unilateral de 0,025 para la prueba de no inferioridad, con el uso de una no inferioridad margen razón de riesgo de 1,25. El análisis de la mortalidad primaria (análisis modificado por intención de tratar) involucró a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de un fármaco del estudio, independientemente de si el paciente suspendió el medicamento antes de tiempo. Todos los pacientes (incluidos los que tienen la interrupción prematura) fueron seguidos durante el estado vital hasta el final del estudio. Los datos de los pacientes que se perdieron durante el seguimiento fueron censurados en el momento de la última estado vital conocida. Un análisis de sensibilidad de los eventos adversos fatales censurado los datos de los 30 días después de la suspensión de un fármaco en estudio. El análisis de la exacerbación primaria censurado datos de los pacientes en el momento de la interrupción de los fármacos del estudio. Para el análisis del tiempo hasta la primera exacerbación, el ensayo tuvo una potencia de 90 con un valor de p bilateral de 0,05 para detectar una reducción relativa de las 8 de la razón de riesgo, suponiendo una tasa de abandono del 35 de tratamiento y 60 la tasa de exacerbación en el grupo HandiHaler. Se realizaron análisis de subgrupos para los dos resultados primarios para 13 características basales pre-especificados. Se utilizó un modelo de riesgos proporcionales de Cox para el análisis de acontecimientos-tiempo hasta el evento secundarias y utilizamos el modelo binomial negativo (con la exposición al tratamiento como el término de desplazamiento para dar cuenta de los diferentes tiempos de exposición) para analizar el número de eventos de punto final. Resultados Los pacientes del estudio Los pacientes fueron reclutados desde mayo de 2010 hasta abril de 2011 el estudio terminó en mayo de 2013. De los 20.313 pacientes que fueron seleccionados, 17183 aleatorización fue sometido, y 17.135 recibieron al menos una dosis del tratamiento asignado (Fig. S1 en la Sección 4 de el anexo complementario). El estado vital al final del estudio fue conocido por el 99,7 de los pacientes, incluyendo aquellos que interrumpe el tratamiento antes de tiempo. Entre los pacientes tratados, 13.199 (77,1) no interrumpieron el fármaco en estudio antes de tiempo pero el tratamiento continuó hasta que el estudio se terminó oficialmente, cuando se había alcanzado el número predefinido de eventos fatales. El número de pacientes que abandonaron el tratamiento en los tres grupos de estudio fueron similares a lo largo del ensayo (véase la Sección 5 en el anexo complementario). La mayoría de los abandonos prematuros fueron debidos a eventos adversos. En total, 90 de los pacientes cumplieron con el protocolo del estudio, el uso de 80 a 120 de las dosis de los fármacos de estudio asignadas, en promedio, durante todo el estudio. La duración media del tratamiento fue de 835 días en los tres grupos de estudio, con un seguimiento medio de 2,3 años. La exposición del estudio con el fármaco fue 11.405 pacientes-año en el grupo que recibió 2,5 g de Respimat, 11.343 pacientes-año en el grupo que recibió 5 g de Respimat, y 11.337 pacientes-año en el grupo que recibió 18 g de HandiHaler. Las características basales de los pacientes y el uso de medicamentos respiratorios y cardiovasculares fueron similares en los tres grupos de estudio (Tabla 1 Tabla 1 Características basales de los pacientes en el AS-población tratada. Y Tabla S1 en la Sección 8 en el anexo complementario). La edad media (DE) fue de 659 años, 71 de los pacientes eran hombres, 38 eran fumadores actuales, y el FEV1 medio fue de 48 del valor predicho. Al inicio del estudio, aproximadamente 50 de los pacientes estaban recibiendo medicamentos cardiovasculares aparte de las estatinas, y 11 tenían antecedentes de arritmia cardiaca 62 estaban tomando una acción prolongada 2-agonistas, y 68 lo hicieron durante el juicio, con las correspondientes proporciones de pacientes de 59 y 68, respectivamente, el tratamiento con glucocorticoides inhalados. La muerte para el criterio principal de valoración del riesgo de muerte por cualquier causa, la razón de riesgo para Respimat 5 g frente HandiHaler fue de 0,96 (IC del 95, 0,84 a 1,09) para Respimat 2,5 g frente HandiHaler, el índice de riesgo de 1,00 (IC del 95, 0,87 a 1,14) (Tabla 2 Tabla 2 Riesgo de muerte. y la figura 1A y 1B Figura 1 Parcelas de Kaplan-Meier y las razones de riesgo de muerte y la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).). Puesto que los límites superiores de los intervalos de confianza para los 95 dos comparaciones fueron muy por debajo del margen de no inferioridad predefinido de 1,25, las comparaciones primarias de Respimat 5 g y 2,5 g con HandiHaler 18 g de muerte por cualquier causa lograrse no inferioridad (Figura 1B). Muerte por cualquier causa durante el período de observación (independientemente de la interrupción del tratamiento) se produjo en 7,7 de los pacientes en el Respimat grupo 2,5-g, 7,4 en el Respimat grupo 5-g, y 7,7 en el grupo de HandiHaler. Resultados similares se observaron en el análisis como con tratamiento de eventos fatales de cualquier causa (con 6,3, 5,7, y 6,3 de los pacientes en los tres grupos, respectivamente) (Tabla 2 y Figura 1C y 1D). Las causas de muerte fueron similares en todos los grupos de tratamiento, incluyendo la muerte por causas cardiovasculares (2.1, 2.0, y 1.8 para Respimat 2,5 g, 5 g Respimat y HandiHaler, respectivamente). subgrupo predefinido análisis de la mortalidad se muestran en la Sección 7 en el anexo complementario. No interacción significativa con el tratamiento se observó para cualquiera de las dosis Respimat, en comparación con HandiHaler. En particular, no hubo aumento en el riesgo de muerte entre los 1221 pacientes con antecedentes de arritmia cardíaca en el Respimat grupo 5-g, en comparación con el grupo HandiHaler (10.6 y 12.9, relación, respectivamente, de peligros, 0,81; IC del 95, 0,58 a la 1.12 ). Las exacerbaciones Para el segundo criterio principal de valoración del riesgo de la primera exacerbación, la razón de riesgo para Respimat 5 g frente HandiHaler fue de 0,98 (IC del 95, 0,93 a la 1,03) (Tabla 3 Tabla 3 riesgo de exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) . y la Figura 1E y 1F), una diferencia que no fue significativa (P0.42). Las proporciones de pacientes con una exacerbación de la EPOC fueron 47,9 para el Respimat grupo 5-g y 48,9 para el grupo HandiHaler (mediana del tiempo hasta la primera exacerbación de la EPOC, 756 días y 719 días, respectivamente). Las tasas de exacerbaciones, las exacerbaciones moderadas o graves, y las exacerbaciones graves fueron similares en los tres grupos de estudio. Las diferencias relativas en las exacerbaciones de la EPOC entre los grupos de estudio entre los subgrupos predefinidos fueron consistentes (véase la Sección 7 en el anexo complementario). Subestudio espirometría El subestudio de la espirometría en 1370 pacientes demostró que Respimat 5 g no fue inferior a HandiHaler para el canal del VEF1 (diferencia en el FEV1 ligeramente favoreciendo la HandiHaler, 10 ml; IC del 95, de 38 a 18 Número medio durante semanas 24 a 120), pero no inferioridad no fue demostrado por Respimat 2,5 g (diferencia en el FEV 1 favoreciendo la HandiHaler, 37 ml; IC del 95, el 65 a 9) (véase la Sección 6 en el anexo complementario). Seguridad Los eventos adversos graves se registraron en 33 de los pacientes (Tabla 4 Tabla 4 y efectos adversos graves eventos adversos cardiovasculares mayores.). Como era de esperar, las tasas más altas de eventos adversos graves fueron los trastornos pulmonares en los tres grupos de estudio (17.8, 16.8, y 17.0, para Respimat 2,5 g, 5 g Respimat y HandiHaler, respectivamente). Los detalles de los eventos adversos graves, eventos adversos que ocasionó el abandono, y los eventos adversos relacionados con el fármaco se proporcionan en la Sección 9 en el anexo complementario. La incidencia global de eventos adversos cardiovasculares mayores fue de 3,9, 3,9, y 3,6 en el Respimat 2,5 g, Respimat 5-g, y grupos Handihaler, respectivamente (Tabla 4) las tasas correspondientes de arritmia cardiaca fueron 2.3, 2.1 y 2.1. Discusión Una revisión cuidadosa de los eventos adversos que se informó en los ensayos clínicos juega un papel esencial para garantizar la seguridad de los medicamentos de venta con receta. Cuando se observó un aumento en la mortalidad no explicada en ensayos con EPOC de tiotropio Respimat 5 g, 6,9 hemos diseñado el ensayo TIOSPIR tener poder suficiente para estimar la diferencia en la mortalidad entre tiotropio entregado por el Respimat y tiotropio entregado por un control activo (el HandiHaler). Durante el curso de nuestro estudio, 1302 pacientes murieron, en comparación con 137 pacientes que murieron en el meta-análisis inicial. 10 En el ensayo UPLIFT, tiotropio HandiHaler se asoció con una menor mortalidad (evaluado como un punto final secundario) que el placebo. 4,20 Por el contrario, se informó de la mortalidad con Respimat tiotropio a ser más alta que con el placebo en los ensayos Respimat. 6 Nuestro estudio no apoyan estos resultados contrastantes para la misma sustancia activa en dos formulaciones con propiedades farmacocinéticas similares. 7,8 Se encontró que las tasas de muerte por cada 100 pacientes-año fueron 3,22 y 3,36 para tiotropio Respimat 5 gy HandiHaler, respectivamente, los cuales fueron similares a las tasas observadas en los grupos de tiotropio en el análisis conjunto de ensayos de Respimat 5 g ( con una tasa de 2,64) y elevar a 6 (con una tasa de 3,94) (Tabla S7 en la sección 10 en el anexo complementario), teniendo en cuenta la variable duración de los estudios de 6 meses a 4 años. En el ensayo UPLIFT, la probabilidad de muerte durante un período de 4 años fue de 14,4 en el grupo de tiotropio y el 16,3 en el grupo placebo. 4 En el Hacia una revolución en la EPOC Salud estudio (TORCH), 21 la probabilidad de muerte durante el período de 3 años fue del 16,0 en el grupo de fluticasona, 13,5 en el grupo de salmeterol y 12,6 en el grupo que recibió tanto de fluticasona y salmeterol. En nuestro estudio, Respimat tiotropio no se asoció con mayor mortalidad que HandiHaler tiotropio en pacientes con enfermedad cardíaca previa, incluyendo arritmias estables en Respimat línea de base también no se asoció con una mayor incidencia de arritmias durante el estudio. Nuestros resultados contradicen los hallazgos de un estudio reciente de base de datos en el que se observó una mayor mortalidad con Respimat tiotropio que con HandiHaler. 22 Los autores observaron que los pacientes que recibieron el inhalador Respimat tenían EPOC más grave y que coexisten condiciones cardiovasculares al inicio del estudio que aquellos que recibieron el HandiHaler, dando lugar a posibles factores de confusión por indicación, lo que podría ser una explicación de sus resultados. En nuestro estudio, hubo un menor número de infartos de miocardio fatales en el grupo HandiHaler que en ninguno de los grupos Respimat. Sin embargo, los números eran pequeños, y la incidencia fue menor que en el ensayo UPLIFT. 20 En general, no hubo diferencias significativas entre los tres grupos de estudio en cuanto a los eventos adversos graves y de eventos adversos cardiovasculares mortales y no mortales. No llegamos a ver un mayor efecto de Respimat tiotropio sobre el riesgo de la primera exacerbación, el riesgo de la primera exacerbación grave (hospitalizado), o la frecuencia de las exacerbaciones, en comparación con HandiHaler. La tasa de exacerbaciones en general por paciente y año (0,59 en los tres grupos de estudio), que fue impulsado por episodios moderados o graves, fue menor que en estudios anteriores en poblaciones similares de pacientes (0,69 para Respimat 5 g en un ensayo previo de 1 año 2 0,73 para HandiHaler en UPLIFT). 4 La menor tasa de exacerbaciones se ha observado en todos los estudios recientes, a excepción de las que se realizan en pacientes seleccionados que tienen EPOC con exacerbaciones frecuentes. Este hallazgo probablemente refleja la progresiva mejora en el manejo de esta enfermedad. Por último, la falta de diferencia en los resultados entre la exacerbación Respimat 5 gy HandiHaler está en línea con los resultados observados con las dos formulaciones con respecto a la mortalidad, así como con los resultados de la espirometría en una subpoblación de estudio. Nuestras conclusiones difieren de las anteriores meta-análisis y ensayos de observación. Varias explicaciones pueden explicar estas diferencias. En primer lugar, en ensayos controlados con placebo de broncodilatadores en la EPOC, la interrupción temprana en el grupo de placebo puede sesgar los resultados. 23 En nuestro estudio, las tasas de interrupción fueron similares en los tres grupos de estudio y fueron inferiores en general que las tasas en los estudios de levantamiento y antorcha. En los ensayos levantamiento y la antorcha, una mayor proporción de pacientes interrumpieron en el grupo placebo que en los grupos de tratamiento activo. En segundo lugar, los metanálisis anteriores fueron post hoc sin una hipótesis a priori y por lo tanto deben ser considerados para generar hipótesis más que definitivos. 24 Los estudios de observación pueden ser defectuoso debido a una confusión residual por indicación u otros factores desconocidos que están presumiblemente equilibrado en un ensayo clínico aleatorizado. 25 Aunque el aumento de la exposición sistémica a través de tiotropio Respimat era una explicación propuesta de los hallazgos anteriores, los estudios farmacocinéticos han demostrado que la exposición fármaco similar, independientemente del sistema de entrega. 7,8 Nuestro estudio tiene varios puntos fuertes. En primer lugar, se trataba de un gran estudio con más de 34.000 pacientes-año de exposición a tiotropio y fue diseñado para estimar con precisión las tasas de mortalidad y las exacerbaciones. Las tasas de comprobación-estado vital eran muy altas, lo que permite poco margen para errores sistemáticos debidos a la diferencia de seguimiento. Los pacientes que fueron incluidos fueron similares a los de estudios anteriores Respimat con respecto a la gravedad de la enfermedad y el tratamiento de base. 2 Por otra parte, hemos inscrito un número sustancial de pacientes con antecedentes de trastornos cardíacos (1825 pacientes con arritmia cardiaca y 3152 con la enfermedad isquémica del corazón, enfermedad de la arteria coronaria o insuficiencia cardíaca). El tiotropio HandiHaler puede estar asociada con una menor mortalidad, 20,26 incluyendo entre los pacientes con condiciones cardíacas que coexisten, un hallazgo que refuerza la conclusión de que Respimat tiotropio no aumenta el riesgo de muerte o de eventos cardíacos adversos en estos pacientes. Nuestro estudio tiene limitaciones, en particular la ausencia de un grupo placebo. Uno no se incluyó porque habría sido poco práctico para mantener altos niveles de adhesión y seguimiento sin control efectivo de los síntomas en una población tan grande en su lugar, se utilizó como control de HandiHaler tiotropio, que se ha asociado con una mejor supervivencia. 4,20,26 Además, se excluyeron los pacientes con enfermedades cardiovasculares inestables (infarto de miocardio en los 6 meses anteriores, la hospitalización para la clase III o IV de la insuficiencia cardíaca, arritmia o inestable o que amenaza la vida) o insuficiencia renal moderada o grave, por lo que la hallazgos del estudio no pueden extenderse a estas poblaciones. En conclusión, los resultados de este ensayo a gran escala apoyan la necesidad de precaución en la interpretación de los resultados de seguridad de los metaanálisis de los pequeños conjuntos de datos y estudios de observación. Hemos encontrado que el tiotropio a una dosis de 5 g o 2,5 g, entregado por el inhalador Respimat, tenía una eficacia perfil de seguridad y la exacerbación similares a los de tiotropio a una dosis de 18 g entregado por el dispositivo HandiHaler. Con el apoyo de Boehringer Ingelheim. Dr. Wise informa haber recibido honorarios por asesoramiento de Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Mylan, Novartis, Pfizer, Sunovion, Pulmonx, espiración, InterMune, Grifols, y AstraZeneca y otorgar el apoyo de Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, la perla de la terapéutica, y Forest laboratorios Dr. Anzueto, recibido honorarios por asesoramiento, honorarios por conferencias y apoyo para viajes de AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Forest Laboratories, GlaxoSmithKline y Novartis y apoyo financiero de Forest Laboratories y GlaxoSmithKline Dres. Devins, Disse, Kattenbeck, y Knen-Bergmann, Cotton, y la Sra José, siendo empleados de Boehringer Ingelheim Dr. Dahl, que reciben honorarios de consultoría, honorarios por conferencias y conceder apoyo de Boehringer Ingelheim y Novartis Dr. Dusser, consultoría recibir honorarios, honorarios por conferencias, y el pago para el desarrollo de las actividades educativas de Boehringer Ingelheim, Pfizer, Novartis, Chiesi, Nycomed, y Dey Pharma y el Dr. Calverley, que reciben honorarios de consultoría, honorarios por conferencias y apoyo para viajes de Novartis, GlaxoSmithKline, Boehringer Ingelheim y Takeda. Se informó de ningún otro posible conflicto de intereses respecto de este artículo. formularios de divulgación proporcionados por los autores están disponibles con el texto completo de este artículo en NEJM. org. Este artículo fue publicado el 30 de agosto de 2013, en NEJM. org. Agradecemos a los pacientes que participaron en el ensayo Hong Wang, Zhuoran Wu, Lyudmyla Khomenko, y Nathan Mockler de Boehringer Ingelheim para el soporte de programación Kerstine Carter-Scherer de Boehringer Ingelheim por el apoyo estadístico George Austen, Sal Cheema, y ​​Andy Lawton de Boehringer Ingelheim para apoyo de gestión de datos Greg Whiting de Boehringer Ingelheim y Natalie Dennis y Elena Garonna de Parexel por el apoyo editorial y técnica en la preparación del manuscrito y Andy Fowler, Norbert Metzdorf, y Emmanuelle Clerisme-Beaty de Boehringer Ingelheim para el asesoramiento científico y la revisión de una versión anterior del manuscrito. Fuente de información Desde la Escuela Johns Hopkins University of Medicine, Baltimore (RAW) de la Universidad de Texas, Centro de Ciencias de la Salud y el Sistema de Salud de Veteranos del Sur de Texas, San Antonio (AA), y en la práctica privada, Hamilton (GP), tanto en Texas Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Ridgefield , CT hospital Universitario (DCTDEJ) Odense, Odense, Dinamarca (DR) de Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Alemania (BDSKMK-B.) Servicio de Pneumologie Hpital Cochin, Asistencia PubliqueHpitaux de París, Université Paris Descartes, Sorbona de París Cit, París (DD) y el Instituto de Envejecimiento y Enfermedades crónicas de la Universidad de Liverpool, Liverpool, Reino Unido (PC). solicitudes de reimpresión al Dr. Wise en la Escuela Johns Hopkins de la Universidad de Medicina, 5501 Hopkins Bayview Circle, Baltimore, MD 21224, o en rwisejhmi. edu. Los investigadores de la seguridad y rendimiento en el estudio Respimat (TIOSPIR) tiotropio se enumeran en el anexo complementario. disponibles en NEJM. org.